Большое депрессивное расстройство: причины и методы лечения

20 min readJun 17, 2021

Введение

Первичная диагностика большого депрессивного расстройства (БДР) основывается на таких симптомах, как: чувство вины, ощущение безнадежности и неудовлетворенности, а также на сонливости/бессоннице, нарушениях аппетита. Причем все эти симптомы должны сохраняться в течение не менее чем двух недель, чтобы диагноз можно было поставить. В этой работе я рассмотрю основные нейробиологические и генетические механизмы, лежащие в основе БДР и его терапии. Темы, которые я собираюсь рассмотреть в работе следующие:

средовые, генетические и эпигенетические предпосылки;
морфологические изменения в мозге;
нейротрансмиттерные изменения — синаптический уровень;
дезадаптация нейротрофинов и связь с нейропластичностью;
дисфункция гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси (ГГНС),
аномальные реакции иммунной системы;
нарушения циркадных ритмов;

Рисунок 1. Нейробиологические механизмы, лежащие в основе БДР

Гены и среда

В последнее время появляется все больше свидетельств в пользу того, что БДР лучше рассматривать в контексте целостной жизненной истории пациента: как динамику изменений в функциях нейросетей у генетически предрасположенных людей в результате стрессовых жизненных событий. Генетическая предрасположенность к БДР и наследуемость этого расстройства составляет 30–40% от числа случаев[1,2]. Вероятно, что несколько генов и продуцируемые ими белки вовлечены как в патофизиологию БДР, так и в опосредование антидепрессивных реакций. На эту тему проводилось много исследований и было выявлено несколько генетических полиморфизмов, которые исследователи связали с депрессией, но в большинстве случаев эти исследования не были воспроизведены повторно. Согласно крупномасштабному поиску полногеномных ассоциаций (GWAS), 15 локусов и 17 независимых однонуклеотидных полиморфизмов (ОНП или SNP) были связаны с депрессией [3]. GWAS — биомедицинские исследования, связанные с выделением ассоциаций между геномными вариантами и фенотипическими признаками. Обычно такие исследования направлены на поиск связей между SNP/локусами и заболеваниями человека. Исследования GWAS-типа выделили общие полиморфизмы как БДР, так и БАР — 11p11.2 и 12p13.33, а также SNP в гене CACNA1C, кодирующем субъединицу α1C потенциалзависимого кальциевого канала L-типа Cav1.2 [4,5]. В недавней статье, в которой были выделены и описаны генетические детерминанты личностных черт, описана связь интроверсии и невротизма с БДР [6].

Полиморфизм в генах SLC6A4, ответственного за натрий-зависимый транспортер серотонина (5-HTT) приводит к появлению длинных и коротких аллелей [7]. Крупные исследования взаимосвязи генов и среды на людях [8] выявили положительную взаимосвязь между количеством факторов стресса в раннем периоде жизни (например, жестокое обращение в детстве) и повышенным риском депрессии среди людей, у которых была одна или две копии короткого аллеля, по сравнению с гомозиготными по длинному аллелю испытуемыми [8]. Подобные результаты также были получены на приматах, подвергшихся влиянию искусственного стресса в экспериментальных условиях [9]. Однако следует отметить, что при воспроизведении этих результатов возникли трудности [10].

Эпигенетика — это область генетических исследований, тесно связанная с описанием взаимодействия генов и среды. Она исследует наследуемые изменения характеристик клеток (фенотипа), которые не отражаются в изменениях нуклеотидной последовательности ДНК (генотипа), но регулируют активность генов [11]. Факторы окружающей среды могут приводить к метилированию цепей ДНК в цитозиновых основаниях, а также к метилированию, фосфорилированию или ацетилированию белков гистонов, которые отвечают за ядерную упаковку цепей ДНК. Эти изменения приводят к корректировке уровней экспрессии генов через активацию или инактивацию промоторов [11]. В исследованиях БДР большинство эпигенетических изменений было экспериментально вызвано стрессом, особенно в раннем возрасте. Стрессоры снижали уровень экспрессии генов нейротрофического фактора головного мозга (BDNF) и глюкокортикоидного рецептора[12] (Рисунок 1). Эпигенетические изменения могут быть обратимыми даже во взрослом возрасте, что говорит о существовании потенциального фармакологического лечения. Например, препараты, ингибирующие деацетилирование гистонов (HDAC), такие как вальпроевая кислота, могут быть использованы для обращения эпигенетических изменений, повышая уровень экспрессии генов [13, 14]. Исследования на людях не проводились, но доклинические исследования на крысах показали, что местное введение ингибиторов HDAC в прилежащее ядро может снизить уровень депрессивного поведения у грызунов [13]. Кроме того, изменения метилирования ДНК (например, ацетил-L-карнитином) могут способствовать изменению депрессивного поведения крыс, подобно эффекту антидепрессантов [15]. Однако важно отметить, что препараты, регулирующие эпигенетические механизмы, обладают плейотропным действием на разные типы клеток, что увеличивает риск побочных эффектов [12].

Морфологические изменения в мозге

Подходы к нейровизуализации, включая объемную магнитно-резонансную томографию (МРТ), диффузионное МРТ, функциональное МРТ и FDG-PET, предоставляют универсальную платформу для выявления и описания характеристик анатомических (структурных) и функциональных нейросетей (коннектомов). Новое оборудование и методы визуализации позволили расширить область известного в вопросах функционирования и структуры нейросетевых моделей настроения, эмоций и регуляции поведения [16, 17].

В ряде исследований было выявлено наличие морфологических изменений у пациентов с БДР как в нейрональной, так и в глиальной структуре гиппокампа, миндалины и префронтальной коры (ПФК) [16, 18]. Уменьшение объема гиппокампа прямо пропорционально количеству и продолжительности депрессивных эпизодов, особенно при раннем начале БДР [19]. Уменьшение объема гиппокампа, по-видимому, связано с длительным повышением уровня кортизола, что может быть связано с тем фактом, что гиппокамп является областью мозга с самым высоким уровнем присутствия глюкокортикоидных рецепторов [16, 20]. Гиппокамп имеет решающее значение для нормального протекания процессов обучения и формирования следов памяти в организме. Однако, у депрессивных пациентов формирование памяти смещено в сторону негативных событий; этот феномен известен как отрицательная предвзятость памяти. Отрицательная предвзятость характеризуется повышенным вниманием к негативным стимулам, повышенным уровнем внимания к потенциально опасным стимулам и приписыванием отрицательной эмоциональной окраски стимулам окружающей среды, которые здоровые люди (без БДР) считают нейтральными [21]. Формирование таких предвзятых отрицательных воспоминаний связывают с активностью миндалевидного тела, гиппокампа, передней поясной коры [21]. Кроме того, латеральная хабенула (LHb, рисунок 3,4) может быть ключевой подкорковой структурой в формировании негативных когнитивных искажений. LHb играет решающую роль в кодировании аверсивных состояний [21, 22].

Рисунки 3,4. На них можно видеть анатомическое расположение хабенулы, как у человека (a), так и у обезьяны (b), мыши (c) или рыбы (d).

Было показано в серии исследований, что глубокая стимуляция (DBS) области LHb может способствовать снижению проявлений депрессивного поведения у грызунов [23]. DBS также применяли в исследованиях на пациентах с БДР. DBS применялся для стимуляции поля 25 по Бродману, на основании экспериментальных наблюдений, что субгеновая поясная часть префронтальной коры головного мозга или поле 25 по Бродману (Рисунок 5) метаболически гиперактивна при резистентной к лечению форме депрессии. Это привело к поразительной и стойкой ремиссии депрессии у некоторых пациентов [24, 25]. Однако не существует опубликованных рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), подтверждающих этот антидепрессивный эффект DBS стимуляции поля 25.

Другое обзорное исследование выявило наличие антидепрессивного эффекта DBS в вентральном полосатом теле [26], но последующие РКИ не смогли продемонстрировать антидепрессивный эффект DBS в этой области [27].

Нейротрансмиттеры и мишени медикаментозной терапии

Общая информация про 5-HT и рецепторы вынесена в примечания.

Моноаминоксидаза (МАО) — фермент, который занимается катаболизмом моноаминов, путем окислительного дезаминирования (если проще, разрушением). Моноамины представлены большим количеством эндогенных гормонов и нейротрансмиттеров, например, дофамином, адреналином, норадреналином, гистамином и серотонином (5-HT). МАО является одним из ключевых ферментов в ЦНС, блокировка которого приводит к сохранению моноаминов в синаптической щели и их последующему там накоплению.

Критическая роль моноаминов в депрессии изначально была подтверждена двумя независимыми счастливыми открытиями в области фармакологии. Ипрониазид был изначально разработан как лекарство от туберкулеза, но было обнаружено, что он проявляет антидепрессивные свойства за счет ингибирования моноаминоксидазы (МАО) [28]. Следующим шагом была разработка нескольких необратимых и неселективных ингибиторов МАО, но все они имели, как оказалось, побочные эффекты в сердечно-сосудистой системе из-за накопления тирамина. Накопление этого следового амина связано с ингибированием МАО-Б, и более современные ингибиторы МАО, такие как моклобемид, имеют мишенями преимущественно МАО-А и являются обратимыми.

Рисунки 6,7. МАО-А (сверху) и МАО-Б (снизу)

Один из первых антидепрессантов трициклического типа — имипрамин — был тоже обнаружен случайно во время разработки антипсихотического препарата в 50-е годы прошлого века [29]. Другая пионерская работа показала, что имипрамин может противодействовать захвату норадреналина пресинаптическими нейронами [30]. Позже было обнаружено, что дезипрамин, метаболит имипрамина, является селективным ингибитором обратного захвата норадреналина (NRI). Это открытие вместе с данными о том, что норадренергические нейроны демонстрируют сниженную активность при депрессии, привело к формулированию катехоламиновой гипотезы о природе депрессии (эта гипотеза также была применена к МДП и шизофрении) [31]. Впоследствии было обнаружено, что некоторые трициклические препараты от депрессии также ингибируют обратный захват серотонина (5-HT), и была сформулирована серотониновая гипотеза природы депрессии [32]. В настоящее время в качестве лекарств при БДР обычно используются препараты, фармакологическое действие которых избирательно ингибирует обратный захват либо норадреналина (то есть ребоксетин), либо серотонина (СИОЗС; например, флуоксетин, пароксетин, сертралин и циталопрам), либо сразу оба (СИОЗСиН; венлафаксин и дулоксетин) [33].

Рисунок 8. Нейротрансмиттеры, иммунные медиаторы и глюкокортикоидные гормоны, участвующие в депрессии

Есть и более новые точечно работающие фармакологические разработки, нацеленные на конкретные рецепторы. Например, на соматодендритный ауторецептор 5-HT1A, который отрицательно контролирует высвобождение 5-HT, представляет собой интересную мишень, поскольку его блокада увеличивает уровни внеклеточного серотонина [33]. Соответственно, вилазодон представляет собой комбинированный частичный агонист 5-HT1A и СИОЗС и используется для лечения депрессии [33]. Другим соединением, которое ингибирует обратный захват серотонина и нацелено на рецепторы 5-HT, является вортиоксетин, который связывается с 5-HT1A (агонист), 5-HT1B (частичный агонист), 5-HT3 (антагонист) и 5-HT7 (антагонист) рецепторами. Помимо этих рецепторов серотонина, антагонизм в отношении рецепторов 5-HT2C играет важную роль в антидепрессивном действии миртазапина и агомелатина [33, 34].

Миртазапин также является антагонистом норадренергических ауторецепторов α2A и усиливает лобно-корковую серотонинергическую и норадренергическую передачу (увеличивая количество 5-HT и норадреналина в синаптической щели), повышая тем самым настроение. Агомелатин сочетает в себе антагонизм рецептора 5-HT2C с агонизмом рецептора мелатонина и обладает эффектом антидепрессанта, а также благотворно влияет на сон за счет восстановления циркадных ритмов.

Антидепрессивный эффект также может быть получен за счет увеличения активности дофаминергической системы в ЦНС. Уровень дофамина положительно коррелирует с мотивацией, участвует в системах вознаграждения и играет решающую роль в системах подкрепления, часто дисфункциональных при БДР [35]. Бупропион, ингибитор обратного захвата дофамина и норадреналина, является антидепрессантом с тонизирующими и улучшающими настроение эффектами [33]. В нескольких исследованиях также сообщалось, что агонисты D2 рецепторов дофамина могут проявлять антидепрессивное действие, некоторые из которых (например, прамипексол) используются при лечении болезни Паркинсона. Большая часть пациентов с болезнью Паркинсона страдает от депрессии, и, что интересно, депрессивные симптомы часто предшествуют появлению двигательных симптомов и постановке диагноза [36].

Нейропластичность

После начала лечения антидепрессантами наблюдается пролонгация начала терапевтического действия, что указывает на то, что действие антидепрессанта строго связано не с повышением уровня моноаминов, а скорее с инициированными им молекулярными и клеточными процессами [37]. Этот факт заложил основы для еще одной гипотезы — нейротрофной гипотезы природы БДР. Следующие вещества индуцируются моноаминергическими антидепрессантами и опосредуют положительные эффекты в нейропластичности ЦНС: p11 (также известный как S100a10), BDNF, нейротрофический фактор глиальных клеток (GDNF), фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), инсулиноподобный фактор роста-1 (IGF-1), фактор роста фибробластов-2 (FGF-2) [16, 37–39].

BDNF играет ключевую роль в нейротрофической теории депрессии [20, 37]. BDNF активно экспрессируется в гиппокампе и ПФК, где он регулирует высвобождение нейротрансмиттеров, нейрогенез и пластичность синапсов [40]. В недавних экспериментах было выявлено, что значительное снижения уровня BDNF в крови может положительно коррелировать с наличием БДР у людей, а также с искусственно вызванной депрессией у животных [20]. При этом лечение различными антидепрессантами, например из семейства СИОЗС, увеличивает уровни BDNF в ПФК и гиппокампе [40, 41]. Помимо BDNF, в депрессию вовлечены и другие нейротрофины. Несколько исследований показали изменения уровней GDNF и VEGF при депрессии [42]. Уровень FGF-2 снижается при депрессии, тогда как лечение лекарствами от депрессии увеличивает уровень FGF-2 [43]. Высокая активность нейротрофинов и отложенный эффект антидепрессантов, позволяют говорить достаточно уверенно о правдивости гипотезы связи БДР и подавленного нейрогенеза.

Другие формы терапии БДР

Помимо фармакологического лечения используются методы когнитивно-поведенческой терапии (КПТ), электросудорожной терапии (ЭСТ). КПТ эффективна как в краткосрочной, так и в долгосрочной перспективе [44, 45], хотя механизмы ее действия еще недостаточно изучены. Что касается ЭСТ, то в литературе описываются различные формы проведения такой терапии: одно- или двусторонние, а также короткие или ультракороткие импульсы. Все они эффективны, если верить следующим статьям [46, 47]. Положительные эффекты ЭСТ могут быть связаны с потенцированием нейротрансмиссии 5-HT, норадреналина, дофамина и глутамата, положительным эффектом на нейропластичность гиппокампа и подавлением быстрой фазы сна (REM) [48, 49].

Дисфункция ГГНС

Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось — главная нейроэндокринная система, ответственная за поддержание гомеостаза организма, а также адаптацию к факторам внешней среды и работу со стрессовыми ситуациями. ГГНС состоит из паравентрикулярного ядра гипоталамуса (PVN), гипофиза и коры надпочечников.

Рисунок 9. Ядра PVN в мозге человека (слева) и мыши (справа)

Нормальное функционирование ГГНС приводит к секреции надпочечниками глюкокортикоидов в ритмическом и импульсном режиме. Глюкокортикоиды играют важную роль обеспечении жизнедеятельности организма, регулируя обмен веществ, пищевое поведение, активность сердечно-сосудистой системы. Кроме иммуносупрессивного действия, они потенцируют защитную реакцию иммунной системы. Стресс-индуцированное увеличение уровня глюкокортикоидов необходимо для выживаемости нейронов гиппокампа, консолидации памяти [50].

Воздействие длительного стресса может привести к устойчивым изменениям в оси ГГНС. Поскольку пре- и послеродовой периоды имеют фундаментальное значение для развития центральной нервной системы, стресс в эти периоды может способствовать долгосрочным изменениям в функционировании мозга, что повышает риск последующей депрессии. Исследования показали, что отсутствие материнской заботы в раннем возрасте может вызвать эпигенетические изменения в промоторе нейрон-специфического глюкокортикоидного рецептора NR3C1 [51].

Рисунок 10. Схема взаимодействия элементов ГГНС

Активность ГГНС регулируется различными гормонами: кортикотропин-рилизинг-гормоном (КРГ или CRH) и антидиуретическим гормоном (вазопрессин или АДГ или AVP) из гипоталамуса; адренокортикотропным гормоном (АКТГ) из гипофиза; и глюкокортикоидными гормонами типа кортизола из коры надпочечников. Повышение уровней КРГ и АДГ в крови приводит к увеличению уровня АКТГ, что, в свою очередь, индуцирует рост секреции кортизола. Кортизол подавляет секрецию новых порций КРГ, АДГ и АКТГ в кровь по принципу отрицательной обратной связи, тем самым снижая активность ГГНС оси. Кортизол имеет фундаментальное значение для гомеостатического контроля реакций на окружающую среду. Существуют многочисленные исследования о том, что регулярный прием глюкокортикоидов, к которым относится кортизол, ведет к изменениям в настроении и когнитивных функциях [52]. Возможно это связано с тем, что значительное число пациентом с БДР имеют повышенный уровень глюкокортикоидов и имеют почти полное отсутствие подавления обратной связи в ГГНС оси глюкокортикоидами [52].

Активность ГГНС является фундаментальной для контроля многих жизненно важных функций организма, например, метаболизма, иммунной системы и некоторых функций мозга, таких как обеспечение “жизнестойкости” нейронов, нейрогенез из стволовых клеток и формирование следов памяти. В экспериментах на грызунах было показано, что множественное введение глюкокортикоидов снижает нейрогенез в гиппокампе и его общий объем [53]. Cai и др. [54] показали, что стресс в раннем возрасте может приводить к усилению дисфункции митохондриальной ДНК (мтДНК) и укорочению теломерной части ДНК, и что эти изменения имели тканеспецифичную природу из-за секреции глюкокортикоидов. Лекарства от депрессии могут положительно влиять на аномалии в работе ГГНС за счет модуляции функции глюкокортикоидного рецептора (ГР или GR) [53]. В нескольких исследованиях у пациентов с БДР регистрировалось повышение уровня кортизола в слюне, плазме крови и моче, а также гипертрофия гипофиза и надпочечников [52, 55].

В общем, можно сделать вывод, что нарушения в системе ГГНС в случае БДР оказывают комплексный эффект на организм, причины же нарушений до конца не понятны. Основная и наиболее важная выделенная во многих описанных исследованиях причина — повышенный уровень стресса в раннем возрасте.

Нарушения в работе иммунной системы

Глюкокортикоиды участвуют в регуляции не только ГГНС, но также в процессах метаболизма и иммунитета, как я писал ранее. Существуют данные, свидетельствующие о том, что повышенные уровни провоспалительных цитокинов могут коррелировать или даже вызывать гиперактивность ГГНС у пациентов с депрессией [53, 56]. Цитокины — небольшие белковые сигнальные молекулы, которые передают сигналы между соседними клетками. В данном случае — информацию о воспалительной реакции. Цитокины преимущественно продуцируют лимфоциты и макрофаги. Смотрите рисунок 12 в примечаниях.

Цитокины также активируют микроглиальные клетки, стимулируя развитие нейровоспаления и усиление воспалительных процессов в ЦНС. Эта активация приводит к устойчивому и длительному воспалению мозга, которое может способствовать развитию БДР. Исследования показали изменения в регуляции как про-, так и противовоспалительных цитокинов при депрессии, и предполагается, что такие изменения вызваны внешними (например, потеря семьи) или внутренними (например, изменения кишечной флоры) стрессорами [37, 57]. Для исследования воспалительных механизмов использовались препараты на основе липополисахарида (ЛПС), основного компонента внешней мембраны грамотрицательных бактерий. Препарат работал как триггер для запуска воспалительной реакции в тканях, ведь ЛПС вызывает синтез цитокинов. Было показано, что введение ЛПС может вызывать депрессивное поведение у грызунов, которое можно ослабить противовоспалительными препаратами [58].

Нарушения циркадных ритмов

Циркадные ритмы отвечают за нашу адаптацию к 24-часовому дню и участвуют в поддержании гомеостаза всего организма. Функционирование мозга, работа периферических органов (например, сердца и печени), циклы секреции гормонов и работа иммунной системы — все зависит в том или ином виде от циркадных ритмов. Существуют исследования, результаты которых позволяют говорить о явной связи между БДР и изменениями циркадного ритма. Например, изменения сна (бессонница или гиперсомния) являются одним из диагностических симптомов БДР и присутствуют у 60–90% пациентов. Более того, иные симптомы БДР могут иметь циркадные циклические колебания: многие из них более выражены утром [59].

Рисунок 11. Схема связи циркадных генов и их эффектов из статьи [60]

Каждая клетка нашего тела содержит набор циркадных генов, которые имеют неоднородную динамику экспрессии в течение дня. Главный дирижер оркестра, задающий темп всему организму и отвечающий за синхронность этих процессов, расположен в супрахиазматическом ядре (SCN) в переднем гипоталамусе.

Рисунок 13. Супрахиазматическое ядро в передней части гипоталамуса (SC)

Основные циркадные гены работают в петлях транскрипционной / трансляционной обратной связи [61]. Более конкретно, повышение уровня транскрипции гетеродимера CLOCK-BMAL1 будет индуцировать увеличение транскрипции генов Per и Cry (Рисунок 11) и REV-ERBα (еще один гетеродимер) и RORα (это гены орфанных ядерных рецепторов, связанных с ретиноевой кислотой). Как только экспрессия этих двух гетеродимеров увеличивается, они продукты их трансляции ингибируют экспрессию генов в составе гетеродимера CLOCK-BMAL1. Однако в течение дня белковые продукты будут постепенно деградировать, что снова приведет к увеличению уровней активности генов гетеродимера CLOCK-BMAL1 [61]. У мышей-носителей мутации CLOCK-гена наблюдается поведение, напоминающее маниакальное состояние: включая гиперактивность, сокращение времени сна, редукцию страха, повышение подкрепляющей значимости кокаина.

Гомеостатическая функция циркадной системы зависит от контролирующих ее генов, уровней нескольких нейромедиаторов, включая серотонин, норадреналин, дофамин и ацетилхолин, а также гормонов [62, 63]. В гомеостатических условиях 5-HT, синтез которого достигает пика утром, является предшественником синтеза мелатонина, одного из основных регуляторов циркадных ритмов организма. Норадреналин, в свою очередь, тоже участвует в регуляции синтеза мелатонина, в то время как дофаминергические нейроны вентральной области покрышки участвуют в контроле быстрого сна и процессов адаптации к свету [62, 63]. Уровень высвобождения ацетилхолина является самым высоким во время бодрствования и фазы быстрого сна, но снижается во время глубокого сна и потеря холинергических нейронов приводит к нарушениям сна [64]. Повышение уровня кортизола и КРГ в крови в течение ночи, увеличивают частоты, фиксируемые во время фазы быстрого сна во второй половине ночи. При БДР уменьшение латентности фаз быстрого сна, по-видимому, связано со снижением холинергической и моноаминергической активности, тогда как увеличение продолжительности фаз глубокого сна, по-видимому, связано с низким уровнем КРГ [65, 66]. Всё это может быть связано с перекрестными помехами между нарушениями в системе функционирования ГГНС и нарушениями сна у пациентов с БДР.

У пациентов наблюдается нарушение ритмической структуры циркадных ритмов, их удлинение и нарушение структуры фаз сна. Предполагается, что часть позитивных эффектов антидепрессантов, особенно агомелатина, может быть связана с восстановлением нормального циркадного ритма за счет сокращения продолжительности циркадного периода [67].

Выводы и замечания

Открытие и синтез ипрониазида и имипрамина, а также открытие их молекулярных мишеней привело к формулировке первичной моноаминовой гипотезы патогенеза депрессии. Исследования в области доработки антидепрессантов на основе моноаминов продолжается до сих пор, но менее 50% пациентов с БДР выходят в ремиссию после их приема. Фундаментальные открытия в области описания принципов работы нейробиологических систем и молекулярных мишеней, связанных с патофизиологией депрессии, значительно продвинули науку в понимании причин этого заболевания за последние годы. Как кратко рассмотрено в этой работе, аномальные взаимодействия генов и среды, морфологические нарушения в структуре ЦНС и в синтезе нейротрансмиттеров, а также нарушения в нейропластичности и сбои в работе ГГНС, наряду с аномальными реакциями иммунной системы и сбои циркадных ритмов — всё это совокупность изменений в организме на всех его уровнях во время БДР.

С развитием генетики, эпигенетики и методов нейровизуализации в ближайшие годы будут развиваться диагностические и терапевтические методы, которые позволят проводить более точечное лечение.

Примечания

Серотонин или 5-HT

Нейротрансмиттер моноаминовой природы, родственный норадреналину, дофамину и гистамину. Серотониновая система в мозге выполняет преимущественно тормозные функции.

Рецепторы 5-HT

Они представлены как метаботропными (5-HT3), так и йонотропными (остальные 6) рецепторами. Некоторые типы содержат подтипы, например, упоминавшиеся в работе 5-HT1A, 5-HT1B и 5-HT2C.

ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, что позволило в начале думать о нем как о потенциальном антидепрессанте.

Таблица 1. Классификация рецепторов серотонина, включает восьмой неописанный

Метаболизм серотонина

Под действием фермента МАО 5-HT превращается в 5-гидроксииндолальдегид и далее в другие метаболиты, вплоть до необратимой 5-гидроксииндолуксусной кислоты, которая выводится с мочой и калом. Серотонин также является предшественником мелатонина.

Список литературы

Sullivan PF, Neale MC, Kendler KS (2000) Genetic epidemiology of major depression: review and meta-analysis. Am J Psychiatry. 157:1552–62.
Ripke S, Wray NR, Lewis CM, et al. (2013) A mega-analysis of genome-wide association studies for major depressive disorder. Mol Psychiatry. 18:497–511.
Hyde CL, Nagle MW, Tian C, et al. (2016) Identification of 15 genetic loci associated with risk of major depression in individuals of European descent. Nat Genet. 48:1031–6.
Nurnberger JI, Koller DL, Jung J, et al. (2014) Identification of pathways for bipolar disorder: a meta-analysis. JAMA Psychiatry. 71:657–64.
Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium (2013) Identification of risk loci with shared effects on five major psychiatric disorders: a genome-wide analysis. Lancet. 381:1371–9.
Lo MT, Hinds DA, Tung JY, et al. (2017) Genome-wide analyses for personality traits identify six genomic loci and show correlations with psychiatric disorders. Nat Genet. 49:152–6.
Bennett AJ, Lesch KP, Heils A, et al. (2002) Early experience and serotonin transporter gene variation interact to influence primate CNS function. Mol Psychiatry. 7:118–22.
Caspi A, Sugden K, Moffitt TE, et al. (2003) Influence of life stress on depression: moderation by a polymorphism in the 5-HTT gene. Science. 301:386–9.
Lesch K-P, Bengel D, Heils A, et al. (1996) Association of anxiety- related traits with a polymorphism in the serotonin transporter gene regulatory region. Science. 274:1527–31.
Uher R, McGuffin P (2008) The moderation by the serotonin transporter gene of environmental adversity in the aetiology of mental illness: review and methodological analysis. Mol Psychiatry. 13:131–46.
Sun H, Kennedy PJ, Nestler EJ (2013) Epigenetics of the depressed brain: role of histone acetylation and methylation. Neuropsychopharmacol. 38:124–37.
Silberman DM, Acosta GB, Zorrilla Zubilete MA (2016) Long- term effects of early life stress exposure: role of epigenetic mechanisms. Pharmacol Res. 109:64–73.
Covington HE, Maze I, LaPlant QC, et al. (2009) Antidepressant actions of histone deacetylase inhibitors. J Neurosci. 29:11451–60.
Phiel CJ, Zhang F, Huang EY, et al. (2001) Histone deacetylase is a direct target of valproic acid, a potent anticonvulsant, mood stabilizer, and teratogen. J Biol Chem. 276:36734–41.
Bigio B, Mathé AA, Sousa VC, et al. (2016) Epigenetics and energetics in ventral hippocampus mediate rapid antidepressant action: implications for treatment resistance. Proc Natl Acad Sci U S A. 113:7906–11.
Krishnan V, Nestler EJ (2008) The molecular neurobiology of depression. Nature. 455:894–902.
Alhourani A, McDowell MM, Randazzo MJ, et al. (2015) Network effects of deep brain stimulation. J Neurophysiol. 114:2105–17.
Schmaal L, Veltman DJ, van Erp TGM, et al. (2016) Subcortical brain alterations in major depressive disorder: findingings from the ENIGMA major depressive disorder working group. Mol Psychiatry. 21:806–12.
MacQueen G, Frodl T (2011) The hippocampus in major depression: evidence for the convergence of the bench and bedside in psychiatric research? Mol Psychiatry. 16:252–64.
Dunlop BW, Mayberg HS (2014) Neuroimaging-based biomarkers for treatment selection in major depressive disorder. Dialogues Clin Neurosci. 16:479–90.
Everaert J, Koster EHW, Derakshan N (2012) The combined cognitive bias hypothesis in depression. Clin Psychol Rev. 32:413–24.
Russo SJ, Nestler EJ (2013) The brain reward circuitry in mood disorders. Nat Rev Neurosci. 14:609–25.
Li B, Piriz J, Mirrione M, et al. (2011) Synaptic potentiation onto habenula neurons in the learned helplessness model of depression. Nature. 470:535–9.
Mayberg HS, Lozano AM, Voon V, et al. (2005) Deep brain stimulation for treatment-resistant depression. Neuron. 45:651–60.
Holtzheimer PE, Kelley ME, Gross RE, et al. (2012) Subcallosal cingulate deep brain stimulation for treatment-resistant unipolar and bipolar depression. Arch Gen Psychiatry. 69:150–8.
Malone DA, Dougherty DD, Rezai AR, et al. (2009) Deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for treatment- resistant depression. Biol Psychiatry. 65:267–75.
Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, et al. (2015) A randomized sham-controlled trial of deep brain stimulation of the ventral capsule/ventral striatum for chronic treatment-resistant depression. Biol Psychiatry. 78:240–8.
Loomer HP, Saunders JC, Kline NS (1957) A clinical and pharmacodynamic evaluation of iproniazid as a psychic energizer. Psychiatr Res Rep Am Psychiatr Assoc. 8:129–41.
Kuhn R (1958) The treatment of depressive states with G 22355 (imipramine hydrochloride). Am J Psychiatry. 115:459–64.
Axelrod J, Whitby LG, Hertting G (1961) Effect of psychotropic drugs on the uptake of h3-norepinephrine by tissues. Science. 133:383–4.
Schildkaut JJ (1965) The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidence. Am J Psychiatry. 122:509–22.
Coppen A (1967) The biochemistry of affective disorders. Br J Psychiatry. 113:1237–64.
Millan MJ (2006) Multi-target strategies for the improved treatment of depressive states: Conceptual foundations and neuronal substrates, drug discovery and therapeutic application. Pharmacol Ther. 110:135–370.
Dale E, Bang-Andersen B, Sánchez C (2015) Emerging mechanisms and treatments for depression beyond SSRIs and SNRIs. Biochem Pharmacol. 95:81–97.
Treadway MT, Zald DH (2011) Reconsidering anhedonia in depression: Lessons from translational neuroscience. Neurosci Biobehav Rev. 35:537–55.
Aarsland D, Påhlhagen S, Ballard CG, et al. (2011) Depression in Parkinson disease — epidemiology, mechanisms and management. Nat Rev Neurol. 8:35–47.
Duman RS, Aghajanian GK, Sanacora G, et al. (2016) Synaptic plasticity and depression: new insights from stress and rapid-acting antidepressants. Nat Med. 22:238–49.
Miller BR, Hen R (2015) The current state of the neurogenic theory of depression and anxiety. Curr Opin Neurobiol. 30:51–8.
Covington HE, Vialou V, Nestler EJ (2010) From synapse to nucleus: novel targets for treating depression. Neuropharmacology. 58:683–93.
Castrén E, Kojima M (2017) Brain-derived neurotrophic factor in mood disorders and antidepressant treatments. Neurobiol Dis. 97(Pt B):119–26.
Haile CN, Murrough JW, Iosifescu D V, et al. (2014) Plasma brain derived neurotrophic factor (BDNF) and response to ketamine in treatment-resistant depression. Int J Neuropsychopharmacol. 17:331–6.4
Sharma AN, da Costa e Silva BF, Soares JC, et al. (2016) Role of trophic factors GDNF, IGF-1 and VEGF in major depressive disorder: a comprehensive review of human studies. J Affect Disord. 197:9–20.
Turner CA, Watson SJ, Akil H (2012) Fibroblast growth factor- 2: an endogenous antidepressant and anxiolytic molecule? Biol Psychiatry. 72:254–5.
Gloaguen V, Cottraux J, Cucherat M, et al. (1998) A meta-analysis of the effects of cognitive therapy in depressed patients. J Affect Disord. 49:59–72.
Cuijpers P, Hollon SD, van Straten A, et al. (2013) Does cognitive behaviour therapy have an enduring effect that is superior to keeping patients on continuation pharmacotherapy? A meta- analysis. BMJ Open. 3:e002542.
UK ECT Review Group (2003) Efficacy and safety of electroconvulsive therapy in depressive disorders: a systematic review and meta-analysis. Lancet. 361:799–808.
Merkl A, Heuser I, Bajbouj M (2009) Antidepressant electroconvulsive therapy: mechanism of action, recent advances and limitations. Exp Neurol. 219:20–6.
McCall WV, Andrade C, Sienaert P (2014) Searching for the mechanism(s) of ECT’s therapeutic effect. J ECT. 30:87–9.
Grover S, Mattoo SK, Gupta N (2005) Theories on mechanism of action of electroconvulsive therapy. Ger J Psychiatry. 8:70–84.
Uchoa, E. T., Aguilera, G., Herman, J. P., Fiedler, J. L., Deak, T., & de Sousa, M. C. (2014). Novel aspects of glucocorticoid actions. Journal of neuroendocrinology, 26(9), 557–572.
Sanacora G, Johnson MR, Khan A, et al. (2017) Adjunctive lanicemine (AZD6765) in patients with major depressive disorder and history of inadequate response to antidepressants: a randomized, placebo-controlled study. Neuropsychopharmacology. 42:844–53.
Pariante CM, Lightman SL (2008) The HPA axis in major depression: classical theories and new developments. Trends Neurosci. 31:464–8.
Anacker C, Zunszain PA, Carvalho LA, et al. (2011) The glucocorticoid receptor: pivot of depression and of antidepressant treatment? Psychoneuroendocrinology. 36:415–25.
Cai N, Chang S, Li Y, et al. (2015) Molecular signatures of major depression. Curr Biol. 25:1146–56.
McKay MS, Zakzanis KK (2010) The impact of treatment on HPA axis activity in unipolar major depression. J Psychiatr Res. 44:183–92.
Zunszain PA, Anacker C, Cattaneo A, et al. (2011) Glucocorticoids, cytokines and brain abnormalities in depression. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 35:722–9.
Dinan TG, Cryan JF (2013) Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression? Neurogastroenterol Motil. 25:713–19.
Remus JL, Dantzer R (2016) Inflammation models of depression in rodents: relevance to psychotropic drug discovery. Int J Neuropsychopharmacol. 19:pyw028
Bunney BG, Li JZ, Walsh DM, et al. (2015) Circadian dysregulation of clock genes: clues to rapid treatments in major depressive disorder. Mol Psychiatry. 20:48–55.
Leng, Y., Musiek, E. S., Hu, K., Cappuccio, F. P., & Yaffe, K. (2019). Association between circadian rhythms and neurodegenerative diseases. The Lancet Neurology, 18(3), 307–318.
Partch CL, Green CB, Takahashi JS (2014) Molecular architecture of the mammalian circadian clock. Trends Cell Biol. 24:90–9.
Weber F, Dan Y (2016) Circuit-based interrogation of sleep control. Nature. 538:51–9.
Rothchild AE, Rothschild G, Giardino WJ, et al. (2016) VTA dopaminergic neurons regulate ethologically relevant sleep- wake behaviors. Nat Neurosci. 19:1356–66.
Vazquez J, Baghdoyan HA (2001) Basal forebrain acetylcholine release during REM sleep is significantly greater than during waking. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 280:R598–601.
Rumble ME, White KH, Benca RM (2015) Sleep disturbances in mood disorders. Psychiatr Clin North Am. 38:743–59.
Suchecki D, Tiba PA, Machado RB (2012) REM sleep rebound as an adaptive response to stressful situations. Front Neur. 3:41.
Martynhak BJ, Pereira M, de Souza CP, et al. (2015) Stretch, shrink, and shatter the rhythms: the intrinsic circadian period in mania and depression. CNS Neurol Disord Drug Targets. 14:963–9.